Under 2011 har det skett ett mycket stort genombrott i vår kunskap om orsaken till ALS och pannlobsdemens. Det handlar om en förändring bredvid en gen på kromosom nr 9 med beteckningen C9orf72. En upptäckt som en forskargrupp vid Umeå universitet, under ledning av Swedish Brain Power-medlemmen professor Peter Munch Andersen, haft stor del i.
Här är hans berättelse om hur det gått till.
”Historien börjar 1989 då två läkare på neurologen i Örebro, Eva Strandman och Lars-Gunnar Gunnarsson, upptäcker att så många som hälften av alla i en stor släkt från Närke drabbats av ALS (amyotrofisk lateralskleros) eller demenssjukdom. Det ärftliga mönster läkarna ser ger starka skäl för att misstänka att det är ett och samma ämne som förorsakat ALS eller demens.
1994-1996 tog vi blodprover från ett fyrtiotal friska vuxna i släkten för att jämföra med sparade prov från sjuka personer i släkten. Uppdraget var att ta reda på vad de sjukdomsdrabbade släktingarna hade gemensamt i blodet som deras friska anhöriga saknade. Ett enkelt uppdrag, men mycket komplicerat arbete. Många tusen analyser utfördes på olika laboratorier, först i Umeå och senare på Harvard och universiteten i Boston, dit jag reste på stipendium 1998-1999.
Jakten på kromosom nr 9
1999 upptäckte jag att alla ALS- och demens-sjuka i släkten från Närke, och en annan liknande släkt från Malå i Västerbotten, hade ärvt ett gemensamt område på kromosom nr 9. Släkten från Västerbotten är intressant eftersom det är världens största kända släkt med ALS och pannlobsdemens och, precis som släkten från Närke, visar ett tydligt ärftligt samband mellan ALS och demens som innebär att det bland första gradens släktingar till ALS-patienter finns en ökad risk att drabbas av ALS eller pannlobsdemens. En väsentlig skillnad mellan släkterna är dock att i släkten från Malå drabbas mindre än fem procent medan i Närke-släkten drabbas så många som hälften. I Malå-släkten visar sjukdomarna så kallad nedsatt penetrans vilket innebär att man kan vara anlagsbärare utan att bli sjuk.
Vår upptäckt att det på kromosom 9 finns ett sjukdomsanlag för ALS blev inledningen till en mycket intensiv jakt bland forskargrupper över hela världen. I flera länder hittades släkter där sjukdomen kunde knytas till samma område på kromosom 9.
Genom kartläggningen av människans gener i HUGO-projektet är det känt att i det aktuella området på kromosom 9 finns 144 gener. Samtliga 144 gener studerades i prover från släkterna från Närke och Malå och ett 20-tal andra släkter, dock utan att vi kunde hitta någon skillnad mellan patienterna och deras friska äldre anhöriga.
Förändring av nytt slag
2006-2009 upptäckte vi att många patienter med ”sporadisk ALS” (patienter som inte har någon känd släkting med ALS) kan knytas till samma område på kromosom 9 som patienterna i ovan nämnda släkter. Det blev uppenbart för många forskare att sjukdomsanlaget på kromosom 9 måste vara annorlunda än tidigare kända sjukdomsanlag för ALS eller demens. De tidigare 11 kända sjukdomsanlagen för ALS har alla rört sig om en ärftlig förändring djupt inne i en gen. En förändring som medför att ett normalt protein inte kan produceras. Ett flertal resurstarka forskargrupper studerade samtliga 144 gener i området på kromosom 9 men utan att hitta någon förändring inne i någon av generna.
Det blev slutligen professor Rosa Rademakers forskargrupp på Mayo Clinic i Florida som 2011 äntligen knäckte gåtan genom att hitta en förändring bredvid en gen med beteckningen C9orf72. Det absolut vanligaste för ärftliga neurologiska sjukdomar är annars en förändring inne i en gen där en av byggstenarna bytts mot en annan. Så är inte fallet för förändringen i C9orf72. Det var också därför man inte hittat den tidigare.
Förändringen i C9orf72 är en nyinsättning av mycket stora mängder genetisk material som består av 6 små byggstenar (GGGGCC) som upprepas ett mycket stort antal gånger, ibland upp till 1600 gånger! Vid studier på släkterna från Närke och Malå har vi hittat att patienterna med ALS, ALS med demens eller pannlobsdemens har GGGGCC-sekvenser som upprepas minst 60 och ibland mer än tusen gånger. Friska äldre personer i släkterna har alltid mindre än 24 GGGGCC-sekvenser och flertalet mindre än fem.
Detta ser vi nu
Sedan 1992 har ALS forskargruppen i Umeå samlat blodprov från patienter från hela Norden. Proven sparas i en biobank vid Umeå universitet och innehåller i dag prov från mer än 7 000 patienter och deras anhöriga. Vi håller på att studera C9orf72 i detta stora material och kan nu berätta följande:
- Vi hittar en GGGGCC-ökning över 60 hos minst 15 % av alla patienter med ALS i Sverige och ännu flera hos patienter i Finland. En GGGGCC-ökning över 60 i C9orf72 är i dag den vanligaste kända orsaken till ALS eller pannlobsdemens.
- GGGGCC-ökningen har vi hittat både hos patienter som har ALS eller demens i släkten, men även hos ett stort antal patienter där ingen anhörig har ALS eller pannlobsdemenssjukdom.
- Storleken på GGGGCC-ökningen kan variera från generation till generation (är ”instabil”). En ökning över 60 medför betydande instabilitet och sjukdom. En GGGGCC-storlek under 24 medför ingen instabilitet och ingen risk för en ökning över 24 med den kunskap som finns i dag. Pågående forskning visar att personer som har en GGGGCC-sekvens i storleken 24-59 sannolikt inte drabbas av ALS eller demens men instabiliteten i GGGGCC-sekvensen kan eventuellt medföra att dessa personers barn får en GGGGCC-sekvens över 60 vilket kan medföra en risk för ALS eller pannlobsdemens. Storleken på GGGGCC-sekvensen kan sålunda variera från generation till generation. Detta är sannolikt förklaringen till att många patienter med ”sporadisk ALS” har en GGGGCC-sekvens över 60.
- Vi har i tidigare studier visat att det finns ett tydligt samband mellan vissa typer av ALS sjukdom och vissa typer av demenssjukdom. Varför vissa personer med en GGGGCC-sekvens över 60 i C9orf72 drabbas av pannlobsdemens och andra av ALS vet vi inte i dag. Med tillstånd från anhöriga har vi obducerat flera patienter med ALS eller pannlobsdemens. Hos flera patienter med pannlobsdemens hittar vi förändringar i ryggmärgen som mycket liknar förändringarna hos patienter med ALS och många patienter med pannlobsdemens förlorar samma nervceller i hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen som patienterna med en ALS diagnos!
- Kunskapen om C9orf72 och ALS och pannlobsdemens är helt ny. Mycket forskning pågår för att ta reda på vilken funktion C9orf72 har hos friska personer och hur GGGGCC-ökningen kan medföra ALS eller pannlobsdemens. DNA analys för C9orf72 kan nu erbjudas patienter med ALS eller demens för att säkerställa diagnosen. Våra kunskaper om C9orf72 hos friska personer, inklusive friska anhöriga, är dock fortfarande begränsad och i nuläget är det inte möjligt att erbjuda friska personer en test för C9orf72.
Tack alla patienter!
ALS-forskargruppen vid Umeå universitet vill också tacka de många patienter och deras anhöriga som genom åren har donerat blodprov till vår forskning. Utan dessa prov hade vi aldrig hittat C9orf72. Vi tar naturligtvis mycket gärna emot blodprov från patienter som inte redan har donerat ett prov. För ytterligare uppgifter om vår forskning vänligen kontakta forskningssköterskorna Sabine Björk sabine.bjork@neuro.umu.se och Irene Backlund irene.backlund@vll.se.
Med upptäckten av en GGGGCC-ökning i C9orf72 genen som orsaken till minst 15 % av alla patienter med ALS har vi nu hittills hittat orsaken hos sammanlagt mellan cirka 25-33 % av alla patienter med ALS (de övriga 11 redan kända genetiska orsakerna bidrar sammanlagt med cirka 10 %).
Detta är en stor framgång men det kvarstår mycket arbete.”
Peter Munch Andersen
professor i neurologi vid Institutionen för klinisk neurovetenskap, Umeå universitet,
överläkare vid neurologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå,
koordinator i Swedish Brain Powers genetikgrupp.
